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股票代码为（300404）建设于2002年，2015年在深圳创业板上市，是一家为海内外医药企业提供药品、保健品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包效劳(CRO)的型高新手艺企业，同也提供药品上市允许持有人(MAH)效劳。
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bmw11222医药始终坚持“忠实、守信、专业、权威”的谋划理念，阻止2020年，公司累计为客户提供临床研究效劳800余项，基本涵盖了药物治疗的各个专业领域;累计完成临床前研究效劳500多项。经由近二十年的生长，bmw11222医药在手艺实力、效劳质量、效劳规模、营业收入、团队建设等方面都已跻身我国CRO公司的领先位置，成为我国本土大型CRO公司的龙头企业。
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公司新闻
袁来云云｜大分子生物剖析概论（九_上）：LBA要领的要害试剂及其稳固性
作者： 时间：2021-06-15 泉源：

本文为系列文章《大分子生物剖析概论》的第九篇，旨在凭证已揭晓的文献资料，先容大分子生物剖析中对要害试剂的治理。


由于内容篇幅较长，本文将接纳上下篇形式举行推送，敬请垂注！《袁来云云》专栏系广州bmw11222医药微信公众号打造的科普学术专栏，内容均为bmw11222医药子公司深圳博瑞副总司理袁智博士原创。

1.导论
配体连系式测试要领（ligand binding assays, LBA）普遍地用于测定生物药在动物和人体体液中的浓度，从而评估其药代动力学、免疫原性以及与疾病相关的生物标记物。
是而这些测试要领的基础则是试剂，LBA要领的特异性、选择性和迅速度都取决于这些试剂。
受药物的应用、开发阶段、营业和资源的影响和限制，LBA试剂的多样性及其应用，演收支多样化的治理要领。例如，非临床毒理学（TK）和临床药代动力学（clinical PK）的剖析使命可能类似 ；但对用于临床检测要领，随着新药项目通过临床开发的差别阶段，需要对试剂的多个批次转变及其恒久存储的稳固性举行治理。
虽然没有一个适合所有状态的应对要领，治理试剂生命周期的起劲往往分为两类：（1）对大宗使用的某一个批次的试剂，其存储稳固性和物流将是主要问题 ；（2）若是使用小批次，批次更改的治理将是主要问题。业内已然熟悉到，某些试剂至关主要，其转变会显著地改变或削弱使用它们的测试要领的性能。对要害试剂的控制是包管LBA测试要领的质量和效能恒久一致的基础。
只管现在的羁系指南为PK和免疫原性测试要领的验证提供了很是详细的指导，但一样平常没有就要害试剂的生命周期的许多方面提供足够的指导，包括试剂的稳固性。美国FDA和欧洲药品治理局（EMA）宣布的生物剖析要领的指南只是提供了一些与要害试剂相关的关注点。在日本，关于LBA的指南草案现已果真审议。巴西、中国和印度则没有任何相关指南。已宣布的指导文件和白皮书对要害试剂的治理大多只是寻常而谈，在怎样治理一直转变的要害试剂方面缺乏通用的现实操作指南：包括主要和次要批次更改、文档纪录、测试试剂的稳固性及其性能标准和批次间的一连性。因此，整个行业需要一个统一的要领，以提高一致性，并基于健全的科学和羁系原则作出相关决议。
经由研究有关LBA要害试剂的全球指南和文献，本文总结出如下共识和最佳做法供讨论和实验：凭证履历和研究已揭晓的文献，试剂需要在测试要领的生命周期的配景下加以思量和治理。特殊是，对一个要害试剂的表征，关于最初选择该试剂和在该测试要领的整个生命周期内有用地供应这个要害试剂，很是主要。
以下主要关注四个方面：
? 要害试剂的纪录文档
? 内部要害试剂与商用试剂的异同
? 要害试剂的替换
? 要害试剂的稳固性。
本文不妄想思量的议题包括参比试剂（reference standards）和内标（internal standards），基于细胞的PK测试要领和抗药物抗体（ADA）检测所需的样本基质以外的基质。
总体而言，关于要害试剂治理保存着多种做法的结论，在某些领域形成磷七度共识。值得一提的是，相关视察效果批注，有关文档纪录的羁系指南有纷歧致之处，特殊是关于批次变换，只有约 50% 的规则指南具有解决批次变换的程序。大大都被视察者体现拥有要害试剂的生产程序，但没有逾期后有用期再延伸的程序。
2.建媾和最佳做法

要害试剂的界说

虽然在某些情形下，测试要领的任何组成因素对其性能都可能至关主要，但对任何特定测试要领的要害试剂都需要爆发一个准确界说。难以生产、替换、获取或取代的试剂可被视为有数要害试剂 ；相反，更通用的试剂，如抗轻链或重链抗体，在某些检测中也可能至关主要。免疫捕获与LC-MS连系的测试要领可能需要将捕获抗体视为要害试剂，纵然是测试缓冲液或阻断试剂也可能对ADA检测的性能至关主要。若是需要将某个试剂界说为要害试剂，就需要自动地治理试剂的可及性和可重复性，应当通过制订书面的相关程序，用以界说某些试剂为要害试剂，并在整个测试要领的生命周期内治理这些试剂。
虽然大大都羁系机构尚未界说要害试剂，但确实讨论了LBA相关试剂的要害性子。2001年宣布的FDA《生物剖析要领验证的行业指南》中将一些试剂界说为主要和要害（key and critical），并概述了在测试要领的整个生命周期中治理这些试剂的各个方面，包括交织反应性（cross-reactivity）、贮存条件的界说、稳固性评估以及当批次改变时，评估抗体和标记了的被剖析物（示踪剂，tracer）的性能，都批注晰这些试剂的要害性子和是需要评估的。
这些评估的需求可以很容易地扩展到其它的LBA试剂。2011年EMA生物剖析要领验证指南支持并拓宽了2001年FDA指南中的要害/要害试剂的看法。这些指南熟悉到测试要领的特异性是由所使用的试剂决议的，对要害试剂的控制关于测试要领的质量和恒久坚持其效能是至关主要的，羁系机构和一些文献都提出将某些试剂确定为要害试剂。
本文建议界说以下要害试剂：看待测物（analyte）特异性的LBA剖析试剂通常被视为要害试剂（抗体，多肽，卵白质，耦合物（标记），作为试剂的药物和ADA试剂（阳性和阴性比照品）。EMA指南将要害试剂界说为"...连系试剂（binding reagents），例如，连系卵白、aptamer、抗体或耦合后的抗体）和那些含有酶活性域，对测定效果有直接影响的试剂......"。生物剖析界赞成并扩大这一界说，以包括多肽，如受体或配体及它们的片断。羁系指南很是明确地说明晰，关于PK标准品（PK reference standards），需要怎样作为标准品举行控制和评估。然而，PK标准品也可以成为一个要害的试剂，无论是在免疫原性照旧靶标生物标记物的检测中（通常是在耦合后）。
生物标记物的校准物（Biomarker calibrators）通常远不如药物标准品（drug reference standards）的表征充分。因此，批次转变卦难于控制，并且往往得不到来自认可源头（例如，US Pharmacopeial Convention）的校准物。虽然生物标记物校准物不在本文讨论的规模内，但可以总结性地指出，关于生物标记物校准物的详细指南通常都缺乏，因而在预期做法与现实操作之间保存很大差别。

3.要害现实的表征（Characterization）和认证（Qualification）
要害试剂的质量是稳健地开发测试要领所必需的基本组成部分。测试试剂是凭证它们看待测物（the analyte of interest）的特异性和样本基质以及其它试剂的交织反应特征而开发和选择的。在要领开发之前和时代，可以通过多种方法测试这些试剂的特异性和交织反应性。明确选择这些试剂的方法、缘故原由以及性能，关于选择和认证新批次的试剂（若是需要的话）是很是主要的。
临床和实验室标准研究所的指南强调需要对试剂举行表征，并提供了要害特征的指导。一旦测试要领开发完成并确定了要害试剂，就可以界说重新供应（resupply）要害试剂的危害。例如思量重大的免疫战略。关于商业泉源的试剂，稀缺性（rarity）是主要挑战（例如，简单供应商/供货商，细胞株的可及性） ；关于内部试剂，纯化和耦联的重大性或是挑战可能。羁系指南指出，要害试剂的表征和认证应针对预设的用途，可是所需要的试剂表征的水平，对给定的测试要领而言，差别可能很大。
因此，本文不详形貌试剂表征和初始认证的评估规模，而是仅仅建议：举行足够的表征，以便在天生新批次时，实现某种形式的一致性（consistency）和历程控制（process control），并且这种认证是有据可查的。试剂特征包括但不限于：身份(identity)、泉源、纯度、浓度（或滴度）、连系亲和力（bindingaffinity）、等型（单克隆/多克隆抗体）、分子量、特异性（specificity）、成合比（incorporation ratio）和聚合水平(aggregation level)。若干文献详细讨论了要害的试剂表征和测试要领，药物开发的阶段也是投资试剂表征的水平和规模的思量因素之一。
4.要害试剂的采购
思量获得足够数目的要害试剂，无论是内部制备的，或是从商业泉源采购的，最好是能够知足整个临床研究的需要。试剂可以在内部生产，也可以作为定制生产或现成的试剂从商业泉源获得。然而，选摘要害试剂的可靠泉源，这个看起来显然很简朴的使命，却并非易事。这可能需要仔细妄想、思量利弊以及举行尽职视察。

内部生产试剂

可获得内部定制生产的试剂，以顺应所设计的测试要领; 可以对其预设的用途，举行大规模表征，可以自界说剖析证书（CofA），爆发稳固性数据等。更主要的是，可以监测和控制批次间的变异性（特殊是在标记卵白质时）。别的，对内部生产的试剂的管控，可能允许更好地举行生命周期治理。然而，内部生产试剂需要熟练的职员以及大宗的投资，以建设一个试剂生产的基础设施和预先妄想的生产历程。

商业生产的试剂

商用试剂普遍地用于种种名堂的LBA的开发。商业试剂的主要优势包括：可以从多个供应商处连忙获得种种试剂，通常对预设用途做过表征并附带有某种 CofA。别的，可以从多个泉源获得种种检测试剂（标记过的卵白），并在其中找到，对某个特定测定要领而言，性能卓越的检测试剂。
除了现成的试剂外，许多供应商还提供定制生产和特定试剂的表征。这种方法的主要利益是：信誉优异的测试试剂的制造商通常拥有完善的生产设施，手艺能力和知识储备，可以有用地支持试剂的生产和应用。别的，它们还可以为最终用户提供精彩的支持，包括定制试剂的天生和耦合以及解决应用中泛起的问题。
然而，使用商业试剂并非没有挑战。有几个与商业试剂有关的问题，可能需要仔细思量。其中一些列在表1中，包括缺少试剂的稳固性数据、缺少可用的试剂规格/批次放行的验收标准（只管某些供应商可能会应客户的要求提供该标准）以及缺乏相关试剂的其他基本信息。
最大的挑战是未标记和标记的试剂批次之间的变异性。在使用多个批次试剂的恒久研究中，这可能会造成桥接数据的难题。生产商改变要害试剂的批次并不有数，例如用于生产偶联体的多克隆抗体池，它们可能切合批次放行的规范，但可能对最终用户组成重大危害。此类变换很可能无法实时转达给最终用户。别的，特定试剂的生产可能会终止，并且不会提前通知客户。

关于要害试剂采购的建议

鉴于商业试剂泉源于能力（雄厚的手艺，支持性文件的实力，有提供多批次产品的能力）各不相同的多个供应商，审慎的做法是举行尽职视察和可行性评估，以选择可靠的试剂和供应商。无论试剂是在内部生产照旧从商业泉源获取，相识试剂详细特征的需求都是一样的。与供应商建设亲近关系是很是有益的，这有助于扩展手艺支持的规模，以提高故障扫除率，解决试剂相关问题，实时获取有关试剂批次转变的信息和确保特定批次的恒久供应。别的，若是只有一家要害试剂的供应商，则建议思量建设某种条约关系，这些条约关系可以给用户预警产品更改或生产阻止。下面列出了值得思量的若干的要点：
& 来自差别供应商的相同浓度单位的重组卵白和多肽在一个测试系统中可能有差别的体现。因此，选择并保存足够数目的试剂以知足恒久需要是有益的。在某些情形下，若是已在验证时代确定一个校正因子，或者已天生能支持该校正因子的实验数据，则可思量使用校正系数来赔偿内容和比例过失（content and proportional errors）。
& 供应商通常拥有质量控制/质量包管和批次放行的流程。只管通常不可审核这些流程，但在某些情形下，可能有时机对供应商的设施举行QA审计。
&  通�？梢酝ü岢鎏囟ㄇ肭罂梢曰竦猛ǔ２慌阃攀约撂峁┑奈募ɡ�，与试剂的表征，稳固性，批次放行规范，等，相关的文件）。
& 商业化生产的预涂层固相支持物件，如电化学发光和ELISA板材和珠子可能需要被视为要害试剂。应该建设和纪录与这些要害试剂相关的内部流程，如批次验收测试，以确保板材的涂层匀称，尤其是在使用条带的情形下。关于使用商业试剂构建的内部生物标记物的检测要领，应使用含有内源性被剖析物（endogenous analyte）的混淆（pooled）生物基质（如血清/血浆）作为QCs，用来监测差别批次的商业试剂的性能。
& 诠释生产商的失效期数据，作为该试剂的测试/再测试的依据，由于该试剂在凌驾"到期日期"后，可能仍适用于预期用途。请参阅“试剂稳固性”部分，以获得相关的详细指导。

表1.从内部和商业泉源获得的试剂的有关注重事项




5.要害试剂的替换
用于配体连系测试要领的试剂通常由生物生产历程生产，而不是一个完全可控的合成历程。这将导致差别批次之间的可变性和异质性。卵白生产出来之后，通常有纯化和标记办法，这更增添了产品的重大性。别的，通常需要在很长的一段时间里，使用这些测试要领，以支持一个药物的整个生命周期，这意味着可能需要多个批次的试剂来支持恒久的测试。
为了只管镌汰批次之间的可变性，必需拥有规范优异，并且前后一致的试剂生产流程 ；也必需凭证相关的生产计划和标记程序(labeling procedures)生产，并且完整地纪录整个流程。
可是，计划（protocols）和程序（procedures）的详细水平往往不对适（见最近的例子见15）。以是必需熟悉到：对生产程序的形貌越详细，试剂生产的可重复性就越大，替换要害试剂可能是面临的最重大的挑战之一。在2001年生物剖析要领验证指南中，FDA指出“...若是更改要害试剂，则可能需要重新优化或验证该测试要领”。别的，EMA指南划定，当试剂批次更改时，必需确认测试要领的剖析效能，“以确保与原始批次或上一批次的试剂相比，该要领的效能不会改变”。
对试剂的任何操作都代表该试剂成为一个新的批次（包括稀释）。O'Hara等人将试剂或某个批次试剂的更改归类为需要差别评估的级别：即主要和次要的更改。这样的评估是由科学驱动。建议事先确定一套明确的绩效评估要领和验收标准，并详细纪录验收标准和相关实验。相关文件可以是指导试剂更改的标准操作程序（SOP），也可以作为最终要领报告的一部分。
事实上，并非所有生物剖析实验室都有响应的程序或者正式的SOP，用以治理试剂批次的变换。在某些情形下，认证可能只是使用新试剂批次的单个测试运行，或者在统一运行中使用新和旧试剂的单个测试运行。与旧批次较量是有用的，但不是绝对需要的，由于在许多情形下，旧（或原始）批次可能已经用完。某些实验室拥有界说更明确的、用于批次变换的测试要领验证程序。在某些情形下，对新试剂的界说也可能保存一些差别，例如从统一原始质料生产出来的新批次。
业界最初以为，新批次试剂的认证和稳固性测试的接受标准应包括最大的仪器响应。然而，对基于仪器响应的信号控制图（signal control charts）的效用有差别意见。因此，需要关注下列事项：用于天生检测信号的剖析平台 ；较量统一仪器随时间而获取的信号的能力 ；较量差别仪器的所爆发的信号的能力以及情形温度等变量的影响。

关于替换要害试剂的建议

本文建议在一个功效性测试中测试新试剂，并接纳预先验设立的检考试收标准。下面提出了认证这些要害试剂的两级式要领，测试的规模是由该试剂的转变水平，或者这些转变可能爆发的影响水平所驱动的。在测试中，通常使用外加待测物的QCs来界说该要领的效能，但关于生物标记物的测定，可能需要包括含有内源性待测物（endogenousanalyte）的，基于真实样本的QCs，以确保commutability（可变性）。

细微转变

试剂的细微转变被界说为预期对测试性能影响极小的试剂改变 ；因此可以实验相关改变，而不会对数据天生爆发任何有害影响。这种细微转变的例子是一个从以前认证过的原液生长而来新的试剂批次，如：从相同动物的多克隆血清做的新一次亲和纯化的产品 ；或使用相同批次的卵白质做的新一次耦合反应，而该耦合历程已经被证实是受控优异的。用于制备新一个试剂批次的历程应与用于天生原始批次的历程相同。第一个测试级别包括所有试剂的资格认证妄想中所共有的测试（图1）。
& 推荐测试运行一次，包括3个级别的QC样品，但更理想的是包括定量下限和上限在内的，总共5个QC，由于定量规模的两个极端是PK和生物标记物测试要领最懦弱的地方。关于免疫原性测试，应包括3个级别的QC样品，包括靠近切点的阴性和低阳性比照样品。
& 若是同时替换多个试剂，则可以使用统一检测要领一起测试并认证这些试剂。建议执行多个测试运行，以提高对效果的信心，并且最洪流平地降低接受假阳/阴性效果而导致的危害。可是，若是一次只替换一个试剂，则一次运行可能就足够了。
& 建议在可能的情形下，并行地测试目今试剂与原始试剂。与原始批次的较量在监视或控制测定要领性能的漂移方面很是有用。可是，在没有可较量批次的情形下，对最大信号和/或 QC信号的监控就变得越发主要了。
& 一旦从适当的认证测试天生了可接受的数据，其效果应作为能够接受试剂替换的纪录，无需再做进一步认证。
& 在效果不切合接受标准的情形下，可能需要进一步单独测试以确定失败的缘故原由。单次失败可以通过重新制备一次标准样品和QCs，并重新测试来调解。然而，重复的失败至少会批注需要制备一个新试剂批次，并可能重新优化该测试要领。重复的失败也可能批注需要生产一批新的原始试剂 ；但这将被视为一个重大变换。
& 建议监控QC样品的最大仪器响应，但仅仅作为判断测试要领性能的一个工具，而不是作为接受标准。随着在较长一连时间内或较大研究中网络，整理更多的数据，跟踪QC最大仪器响应趋势的价值会随之增添。

重大变换

这是最高的试剂认证级别，主要适用于在一个试剂的原始泉源枯绝，需要替换要害试剂的情形。此时，将确定新的供应商，表征新的试剂，并证实新试剂的测试性能。
重大转变的例子包括重新动物获得的抗体批次、用于单克隆抗体生产的新克隆，或用于生产重组物料的新细胞系。其中每个变换都预期需要普遍的重新认证。为了维持测试要领的性能，一个不太显着，但有时是必不可少的使命，可能是接纳一个新批次的阴性比照品，这关于免疫原性测试的关系特殊重大。除接纳对试剂细微变换时的认证建议外，对测试试剂的重大变换也应思量接纳以下行动（图1）：
& 应至少执行三次测试运行，以表征新试剂的测试性能。
& 在多次运行中，并行测试新试剂和原始试剂。若是新试剂不切合测试接受标准和/或其测试性能爆发转变，但试剂仍然适适用于测试目的，则新试剂可能是可以接受的，但需要更普遍的认证，如部分要领验证。
& 还需要其他数据来形貌和准确纪录新试剂对测试要领参数的周全影响。

图1.要害试剂治理流程的总结


10.特殊声明

本文若有疏漏和误读相关指南和数据的地方，请读者谈论和指正。所有引用的原始信息和资料均来自已经揭晓学术期刊, 官方网络报道, 等果真渠道, 不涉及任何保密信息。参考文献的选择思量到多样化但也不可能完整� ＝哟琳咛峁┯屑壑档奈南准捌淦拦�。
参 考 文 献
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